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治疗“绿色癌症”，智能细菌来帮忙******

　　◎实习记者 骆香茹

　　炎症性肠病虽然致死率较低，但长期以来，也面临着诊断困难和难以根治的问题，被称为“绿色癌症”。

　　近日，华东理工大学生物工程学院院长叶邦策教授及该院副教授周英团队在《细胞—宿主与微生物》上发表了一项研究成果。该团队开发了一株智能工程菌——i-ROBOT，可实现在体无创实时监测和记录炎症性肠病的发生与发展，并以自调控的给药模式缓解病症。

　　各色技术上阵诊断“绿色癌症”

　　炎症性肠病是胃肠道最常见的慢性炎症性疾病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。腹痛、腹泻、便血等是炎症性肠病主要的症状表现。

　　当前炎症性肠病的诊断方法在临床上主要有肠镜、电子微胶囊肠镜等。论文通讯作者叶邦策介绍，肠镜检查的好处是直观，可以观察到人体整个肠道的情况。“但肠镜检查是一项有创检查，在操作过程中难免损伤肠道黏膜，造成少量出血，引起被检者的不适感，患者依从性差。”叶邦策补充道，“也有无痛肠镜，但这种方式有一定风险，做这种检查前需要患者进行全身麻醉，对患有心脏病和肺部疾病的人来说，风险较大。”

　　电子微胶囊肠镜是近年来新兴的检查方式，叶邦策介绍，与传统肠镜相比，其对患者造成的痛苦更小、适应性更强，能检查传统肠镜无法到达的回肠、空肠等。但胶囊在消化道运动的过程中，无法人为控制其运动轨迹，其在消化道等位置会随机翻转，产生视觉盲区，有可能导致错过病变部位、延误病情等情况发生，且电子微胶囊肠镜的检查费用更高，给患者带来的经济压力更大。

　　智能工程菌是炎症性肠病的新兴诊断方式之一。叶邦策介绍，他们会提前3天将智能工程菌通过口服灌胃的方式送入小鼠体内，等肠炎造模给药结束后通过分析粪便中存在的智能工程菌的荧光信号和基因组DNA突变情况，确定肠道炎症发生、发展程度。

　　“智能工程菌在诊断灵敏性、便捷性以及成本上都具有无法比拟的优势，但目前仍仅能通过分析粪便样品来评估疾病的有无或严重程度，而难以实施在体原位诊断。”叶邦策表示，“此外，智能工程菌的生物安全性还需进一步加强。”

　　治疗方法从抗炎药物到智能活菌机器人

　　为了攻克炎症性肠病，专家们想了不少办法。过去，炎症性肠病的主要治疗方法是使用抗炎药物和免疫调节药物。叶邦策介绍，随着肠道微生物研究的深入，过去十年间，调节肠道微生态、使用智能活菌成为炎症性肠病的研究热点，创新研究不断涌现。

　　叶邦策团队开发的i-ROBOT是使用大肠杆菌Nissle1917作为底盘细胞进行改造的。叶邦策介绍，i-ROBOT能够感知低浓度的炎症标志物，具有诊断早期肠炎的潜力。同时，i-ROBOT还能记录疾病发生与发展的信息，帮助监测胃肠道健康状态。

　　当然，i-ROBOT的功能远不止于此。叶邦策表示，i-ROBOT还可以在病灶部位根据疾病的严重程度释放相应浓度的药物，在实现有效治疗的同时，又能避免因过度用药而产生的副作用。

　　“我们认为智能工程菌是智能活菌机器人的一种。”叶邦策补充道，“智能工程菌具备优异的感知和收集周围环境信息的能力，能够与周围环境进行互动，并能在特定时间和地点采取特定的行动。”

　　近年来，“粪便也能治病”的冷知识刷新了不少人的认知，通过粪菌移植治疗炎症性肠病也受到越来越多的关注。粪菌移植是将健康人的肠道菌群植入患者肠道，重建肠道微生态系统，以此治疗肠道疾病。粪菌移植成为炎症性肠病治疗的一种新选择。然而，叶邦策提醒道：“尽管有很多阳性的结果支持粪菌移植的可行性，但是目前一些安全性、伦理性问题尚未得到很好地解决，粪菌移植疗法还存在争议。”

　　发展交叉学科或可破解炎症性肠病诊疗难题

　　叶邦策介绍，当前，许多研究证明了智能工程菌具有在活体内诊断和治疗疾病的应用潜力，且智能工程菌逐步朝着智能化和临床应用性的方向发展。其中，功能稳定性、临床效力和安全性是决定智能工程菌能否成功应用于临床的关键。

　　叶邦策表示：“合成生物学为智能工程菌感应疾病标志物的种类及传感性能提供了很好的策略，然而仅仅依靠合成生物学难以解决所有问题。”

　　叶邦策认为，交叉学科的发展为此提供了新的契机，例如将合成生物学与材料和化学科学相结合，能够增强智能工程菌的定植性、靶向性和可控性，进而实现炎症部位的在体原位成像检测。

　　此外，智能工程菌的安全性也是限制其临床应用的重要因素，为了应对智能工程菌可能导致的抗性转移、代谢物毒性等问题，研究者们仍在优化技术方案，通过不使用抗性基因作为筛选标记、选择更安全的益生菌作为智能工程菌的底盘、进行细菌毒力因子的敲除、对逃逸细菌进行有效的控制和清除等策略，有针对性地解决相关难题。

　　谈到智能工程菌的应用前景时，叶邦策表示，从诊断的角度来说，如果智能工程菌能够通过临床试验，运用到炎症性肠病的临床治疗中，将打破传统肠道疾病的诊断模式，部分替代侵入性的肠镜检测，能让受检者在没有任何痛苦的情况下，诊断出其是否罹患炎症性肠病。

暴雪网易彻底谈崩：事发IP控制权之争，暴雪反对网之易裁员******

　　网易和暴雪的“分手”事件发酵两个月后，暴雪和网易确定谈判失败，不再续约合作。

　　1月17日，动视暴雪官方发布公告表示，遵照网之易停服公告于1月23日中止国服游戏服务。网之易是网易的下属子公司，用来和暴雪接洽，运营在大陆的暴雪游戏。

　　接近暴雪的可靠消息来源指出，上周暴雪娱乐和网易发起了最后的谈判和沟通，探讨基于网易于2019年已同意既定条款的协议，合作顺延六个月。这一建议旨在使游戏避免中断运营，同时暴雪争取更多的时间寻求未来合作伙伴，包括跟网易重新就续约展开新的谈判。

　　上述信源对记者表示，上周的沟通由暴雪娱乐总裁Mike Ybarra发起，网易高层参与，但后者并未接受关于顺延现有游戏服务协议的提议。暴雪方曾对网之易方面的裁员提出过异议，因为此次裁员有可能会对后续的工作交接造成影响，但并未得到采纳。

　　分裂源于IP控制权？

　　11月17日，暴雪、网易先后发布声明表示将在协议到期后终止合作。自2008年达成代理协议开始，网易与暴雪的合作已长达14年，《魔兽世界》《炉石传说》等游戏在中国已经积累了一批忠实玩家，此次“分手”在业界和玩家群体中引发轩然大波。

　　暴雪在声明表示，自2023年1月24日0点起，所有国服游戏，包括《魔兽世界》、《魔兽争霸III：重制版》、《星际争霸》系列，《炉石传说》、《风暴英雄》、《守望先锋》及《暗黑破坏神 III》等都将停止运营。

　　暴雪和网易合作断裂的原因，双方各有不同说辞。

　　接近暴雪的可靠消息来源在近期对第一财经表示，整个谈判破裂的原因在于网易想要从根本上改变双方的合作形式以及架构，这将令暴雪方面丧失对游戏IP的控制权，这是暴雪不能接受的。

　　暴雪娱乐此前的声明指出，和网易没有达成符合暴雪运营原则和对玩家及员工承诺的续约协议。

　　11月17日，网易在其微信公众号发文表示，经过长时间的谈判，仍然无法就一些涉及可持续运营，和中国市场及玩家核心利益的关键性合作条款与暴雪达成一致。

　　在三季度财报电话会议上，网易CEO丁磊表示，网易非常希望继续代理暴雪游戏，并为此付出了非常多的努力，但对于一些涉及到可持续运营和中国市场及玩家核心利益的关键性合作条款，动视暴雪的要求是不可接受的。

　　此前有媒体报道称，暴雪曾提出了天价条件，如暴雪方分成较2019-2022合约期50%以上营收和净利润进一步提高，且暴雪游戏定价将采取全球同步策略，而此前国服定价较全球其他地区普遍低约20%。

　　对此，接近暴雪中国的人士透露，这些说法不尽准确。在分成上，暴雪并未狮子大开口，要求进一步大幅提高分成比例；而在游戏定价收费上，暴雪也未要求网易执行全球同步策略，即在中国区提价。

　　对于市场上流传的暴雪想控制"中国各地数百万玩家数据"的信息，接近暴雪中国的人士称，暴雪并没有相关意图。而网易方面也没有就玩家数据的相关事宜公开表态。

　　暴雪曾提议合作顺延六个月

　　就在下周的1月23日，网易和暴雪的协议将到期，但目前仍未有新代理商的官方确认消息。

　　第一财经从消息人士获悉，目前暴雪仍在跟多家潜在合作方商谈，名单正逐步缩小，但预期商谈还会持续一段时间。暴雪方希望找到能提供高质量且稳定游戏服务的本地合作伙伴。

　　此前 12月13日，暴雪中国在其官方微博发布魔兽制作组总经理John Hight 致国服玩家的一封信，信中提到，正就《魔兽世界》与国服地区一些潜在发行合作伙伴进行洽谈，“预期与新的合作伙伴的国服过渡交接工作将顺利进行。”

　　腾讯、字节、B站、完美世界、米哈游、九城等企业均被认为是暴雪的潜在意向方，但并未有相关公司证实。游戏产业分析师张书乐对第一财经表示，暴雪或许需要一个有实力，但没爆款的厂商来全力以赴运营它的游戏，“就如九城当年孤注一掷的全力运营，造就500万中国玩家的辉煌一般。”

　　张书乐认为，在停服的相关问题处理上，暴雪和网易肯定会参考2009年魔兽世界的中国代理权从九城转向网易的往事。“必然出现新的代理商，或是已经有过合作的腾讯，但也可能会如2004年选九城那样，选个弱者来全力推动游戏运营，而不是如网易这样选择太多而在用力上三心两意。”

　　面临停服空档问题，暴雪上周希望基于现有协议和框架与网易续约六个月，但网易没有接受此提议。

　　最近的这一轮谈判和沟通由暴雪娱乐总裁Mike Ybarra和网易高层发起，探讨基于网易于2019年已同意既定条款的协议，希望合作顺延六个月。

　　暴雪在公告中表示，“遗憾的是，网易不愿在我们寻找一家新合作方期间，基于现有的合作条款将游戏服务顺延六个月，使大家在这段时间能继续游戏。”

　　有媒体近日报道称，负责运营暴雪游戏的本地团队“网之易”大部分员工已经离职。该团队此前有不到100人规模，大部分为运营人员，目前只留下了10名员工负责善后工作。

　　接近暴雪的可靠消息来源表示，暴雪方曾对网之易方面的裁员提出过异议，因为此次裁员有可能会对后续的工作交接造成影响，但并未得到回应。

　　在“分手”事件中，动视暴雪和网易都披露了游戏合作带来的收入，并都表示对营收贡献比例并不大。

　　动视暴雪公布的2022年Q3财报显示，当前与网易需要续约的协议涵盖了在暴雪中国发布的多款游戏(《魔兽世界》《星际争霸II》《炉石传说》《守望先锋》等)，这些产品约占动视暴雪2021年合并净收入的3%。

　　不过，3%的数据是基于总公司动视暴雪的收入88.03亿美元，如果以与网易代理业务有关的暴雪娱乐净收入18.27亿美元来计算，网易代理的业务应该占暴雪娱乐收入15%左右。

　　在三季度财报中，网易表示，代理自暴雪的游戏对网易2021年和2022年前九个月的净收入和净利润贡献百分比，均为较低的个位数。授权到期对网易的财务业绩将不会产生重大影响。

　　网易2019年、2020年及2021年年报显示，来自代理游戏的收入分别占其收入总额的7.5%、9.1%及9.5%，其中代理游戏公司包括暴雪、微软等。

　　截至发稿，记者尚未联系到网易游戏就相关信息作出回应。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）