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慢火车上“赶大集”******

　　2023年春运第一天，从上海回家过年的刘贵宾在返乡列车上赶了趟大集。在这趟行驶在祖国最北端的4045/4046次慢火车上，刘贵宾看中了零食大礼包和冻货，“没想到有冻大鹅，很新鲜”。今年过年，他正为网购的年货尚未发货发愁，就在返乡的车上买到了年货，“下车就回家，什么也不耽误”。

　　同样开心的还有家住杨木山村的张大海，今年赶集，他不用去邻镇，也不用担心赶不上回家的车。村附近的这趟慢火车，由黑龙江省齐齐哈尔市一路向北，开往加格达奇，全程431公里，是40多年来连接村民与外界的唯一通道。火车途经32个车站，其中有14个站每天只有这一趟列车经过。“以往出门赶集、外出购物时间稍长，就只能在外面留宿，第二天再回家。”

　　1月7日，为期40天的2023年春运开启，中国铁路哈尔滨局集团有限公司齐齐哈尔客运段把集市搬进了列车车厢。接下来10天，车上旅客尤其是沿线林区村民，在家门口的火车上就能“赶大集”，把年货带回家。

　　这也是疫情防控政策优化以来的首个春运。4045次列车长何斌感受到车厢里久违的热闹，“去年春运，我们列车车厢才十多个人”。经交通运输部估算，2023年春运期间客流总量约为20.95亿人次，比去年同期增长99.5%，恢复到2019年同期的70.3%。

　　人气高了，年味就有了。7日早上8时08分，从加格达奇开往齐齐哈尔的4046次列车准时发车，桌上摆着白菜、土豆、大葱、糖果、小鸡、蘑菇等货品的3号车厢，被分为蔬菜区、特产区、零食区、民俗区、旧物展销区，正慢慢迎来光顾“摊位”的旅客。

　　“今天上车主要是看看有没有猪肉，带点肥膘的那种。”10点多从杨木山站上车后，张大海就开始找车厢集市上的“好吃的”，他的女儿刚从北京回来，“我闺女就喜欢吃咱家乡的猪肉，用她的话说这是有‘烟火气’的。”

　　包括张大海在内，这趟车上的很多熟客都提前从旅客微信群里得知“车上要开办集市”。嫩江市伊拉哈镇伊拉哈中学支教老师李鹏就在群信息里留意到了“旧物展销区”。等到集市“开张”这一天，他如愿看到了玩偶、书籍等，“成色非常好，价格也合理，想给学生们带回去”。他“淘”到的书里有《闪耀的科学奖项》《开发你的大脑》等。

　　在民俗区，车厢里挂着福字、对联，摆着剪纸、玩偶，车厢外是雪地，两只红色的兔年玩偶靠在火车车窗上。一位母亲带着5岁的孩子在逛，“这不仅是孩子第一次乘坐火车，也是他第一次在火车上赶集。”这位母亲说。

　　“最受欢迎的还是零食区，特产区与民俗区也人气较高。老人基本会砍砍价，但我们这里按进货价卖，如果买得多或需要送礼，还免费提供产品包装。”董亲彭是这次列车集市上卖年货的乘务人员之一。这一路，慢火车缓缓穿行于兴安林海之间，“窗外一片白雪皑皑”，但董亲彭没时间看，他得称重、介绍货品，“人多的时候还要大声吆喝，忙得很”。

　　在亲切的东北话中，熟悉的赶集画面回来了，旅客们的手推车也从轻到重。90后志愿者刘亚南是列车大集的导购员，她注意到，这天中午12时33分，一些赶集的旅客在嫩江站下车，准备搭乘齐齐哈尔至加格达奇的4045次列车回家，“由于忙着采购，好多人没来得及吃午饭，他们在大集上买了烧饼、黄瓜，打算上了火车后再把午饭补上。”

　　“记忆中的赶集非常热闹，说话得喊着说，赶完集基本上嗓子也哑了。”齐齐哈尔富裕县忠厚乡春生村支部书记李辉特意在列车大集的特产区转了转，他说，传统集市上，独有的冻梨、冻柿子、冻黄桃是抢手货，其中一些货品也出现车厢里。

　　“3个月前，我们通过常旅客微信群征集大家对于春运集市的需求与意见，最终确定6个品类，进行市场比价、选品。”何斌介绍，这是该客运段3年来头一次在列车车厢内摆起摊位，包括冻梨、溜达鸡等热销货品在内，所有年货的价格由齐齐哈尔客运段经营科统一定价，与市场价基本相同，“采购多少钱就卖多少钱”。

　　从打通扶贫路，到开办列车集市，“公益服务”一直是这趟慢火车不变的底色。在古老又年轻的列车集市上，李辉给孩子们挑了几个兔年玩偶，他还找何斌聊了聊，“现在做生意难，我们村都是采山货的农民”。让他惊喜的是，列车长也很欢迎卖货的村民走进列车，拓宽增收的路。

　　李辉说，如果明年还有列车大集，一定要让村里卖土特产的村民也来卖卖，“让乘客看看我们东北的榛蘑、木耳等特产”。

　　通讯员 徐率 中青报·中青网见习记者 朱彩云 来源：中国青年报

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）