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人潮涌入云南：丽江地接订单排到春节后，大理民宿预订涨了10倍******

　　澎湃新闻记者 计思敏

　　“没想到一下子就火起来了。”王磊是云南一家旅行社的地接导游，其在云南从事旅游业已经10年整。丽江—大理—香格里拉—泸沽湖是他服务的主打路线。元旦假期后，他明显感受到云南旅游已开始逐步复苏。

　　丽江：13日当天接待13.8万人次

　　随着疫情防控措施调整及电视剧《去有风的地方》的热播，从元旦开始，云南旅游开始回暖。

　　“特别是1月7日周六开始，旅游团的订单量开始不断增多。我们公司现在接团的订单量基本已排到春节假期后了。”王磊说道。

　　这是王磊没有想到的。2022年12月底，看着还略显空荡的丽江古城，王磊一度认为云南旅游业的复苏还需要再等上几个月的缓冲期。

　　“每年临近春节人都会多一些的，今年是突然火起来了。”王磊预判，这一波回暖至少可继续至寒假结束。

　　云南旅游的回暖从各景区的游客量就可明显感受。

　　据丽江热线报道，从1月9日开始，进入丽江古城的人数明显增多，1月13日进入丽江古城的人数为近期高峰，达92772人次。2022年同期人数为36106人次，约是2022年的2.6倍。经初步测算，1月13日，丽江共接待游客约13.8万人次。

　　丽江市文化市场综合行政执法支队支队长胡江海介绍，从1月10日开始，丽江每日接待游客突破10万人次，并有逐日上升的趋势，丽江旅游开始回暖复苏。目前，春节假期(酒店预订量)比2019年基本持平。预判春节期间，丽江旅游接待情况将恢复到疫情前的旅游接待水平。

　　人潮正不断涌入，据丽江日报，丽江机场自1月7日单日旅客保障破1万人次以来，单日旅客保障一路稳步增长，于1月13日突破1.3万人次后持续保持高位运行。1月7日至1月16日春运前10天，丽江机场日均保障旅客1.2万人次，1月14日保障旅客14011人次。

　　热播剧《去有风的地方》带动云南旅游热

　　机构统计数据显示，自元旦开始，2023年1月份的旅游热潮持续上升，春节假期将达到顶峰。

　　途家民宿数据显示，截至1月17日，今年春节大理、三亚、西双版纳、丽江、北海、上海、重庆、厦门、北京、成都为十大热门民宿预订城市。其中大理、西双版纳、三亚、北海春节预订量同比去年均增长6倍以上，大理、西双版纳增幅达10倍以上。

　　“确实是比之前好了。”民宿老板张超说道。他在云南的大理和丽江都经营着民宿。

　　张超经营的民宿在当地属于中高端档次。大理的民宿主打洱海海景房，丽江则在玉龙雪山旁打造观景房。其经营的两处民宿规模均在20间房左右。

　　据张超介绍，目前仅大理的海景房春节期间还有少量的空房。

　　据“云南省文化和旅游厅”官方微信公众号于1月17日发布的消息，随着电视剧《去有风的地方》的热播，带火了云南旅游热。“跟着许红豆吃大理鲜花饼”、“今年春节一起来云南旅游”、“总要去一趟有风的地方”等相关话题词席卷各大社交平台，剧集的热播让云南的风吹进了都市人的心头。

　　飞猪发布消息称，《去有风的地方》开播一周，云南相关搜索量暴涨，大理增长近2倍，沙溪古镇增长10倍多，凤阳邑暴涨50倍。百度指数显示，“云南”“大理”百度指数峰值较一个月前增长近2倍，“沙溪古镇”增长近4倍。

　　大理市客栈协会会长李海忠介绍，大理的各类民宿、客栈有7000家左右，其中中高端占10%。从现在到春节期间，大理的民宿房间总体预订率大约达到80%，其中中高端民宿订房率已经超过了90%，普通民宿预订率也达到了70%左右。

　　西双版纳：酒店客流有300%-400%增长

　　据“西双版纳发布”，1月7日春运首日，西双版纳机场航班量达到65班，同比增长550%，旅客吞吐量约1.5万人次，同比增长834%，已超过2019年疫情前水平。

　　西双版纳属北回归线以南的热带湿润区，具有“热带雨林，避寒胜地，和谐家园，神秘风情”等自然与丰富民族文化资源，每年冬季更是游客选择“南下避寒”、度假康养的热门城市之一。

　　在曼听御花园景区入口处，游客熙熙攘攘，就连售票处也排满了人。游客们都穿上具有民族特色的傣装，在景区各处取景拍照。最近一周，曼听御花园景区游客量持续上升，已经突破1万人次。

　　《春城晚报》报道显示，游客的到来使得酒店住宿业迎来春天，目前告庄西双景景区内酒店客栈预订几乎都处于满房，城区各酒店同样也预订火爆。从2022年12月下旬开始，客流量就在逐步增长，截至目前，告庄西双景的酒店客流已有将近300%-400%的大幅增长。据介绍，游客多为省外游客，60-70%为北方人，也有部分四川及云南省内游客，大部分以家庭为单位出行，平均停留时间为三天左右。目前，客流还在不断增长，预计将持续到春节后。

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）